Project information
Study of the possibilities of potentiating the effect of anti-PD-L1/PD-1 therapy in preclinical models

Zavedení inhibitorů kontrolního bodu do klinické praxe představovalo důležitý mezník v léčbě solidních a některých hematologických malignit. Základním principem jejich účinku je obnovení protinádorové imunitní odpovědi spočívající v reaktivaci T buněk prostřednictvím inhibice tzv. kontrolních bodů např. skrze inhibici interakce mezi PD-1/PD-L1. Do klinické praxe tak byly zavedeny monoklonální protilátky jako nivolumab, pembrolizumab, cemiplimab cílené proti PD-1 a atezolimumab, durvalumab, avelumab proti PD-L1. Ačkoli inhibitory imunitního kontrolního bodu vykazují slibný potenciál v léčbě nádorových onemocnění, pouze část pacientů reaguje na léčbu a jen u části z nich se dosahuje trvalé odpovědi. To naznačuje, že funkce imunitních kontrolních bodů a jejich regulace jsou komplexnější a ještě ne zcela popsané. Jedním z klíčových modulátorů potlačení imunitní odpovědi vyvolané nádorem je transkripční faktor STAT3, který reguluje expresi proteinu PD-L1, a jehož snížená transkripční aktivita vede k potlačení exprese PD-L1. To se jeví, jako slibný přístup k potenciaci účinku terapie pomocí monoklonálních protilátek proti kontrolním bodům imunitní reakce. Látkami inhibujícími STAT3 signální dráhu mohou být kromě Src inhibitorů či salicylanilidových derivátů také inhibitory Janusových kináz jako JAK-STAT down-regulátory. Nedávné první pozitivní výsledky klinických studií hodnotících účinek kombinace inhibitorů Janusových kináz a checkpoint inhibitorů poukazují na potenciál JAK inhibitorů stimulovat funkci imunitních buněk zapojených do protinádorové imunitní reakce, ale zůstávají nepopsány jejich potenciální účinky u nádorových buněk. Stále je tak žádoucí komplexněji prostudovat vztah inhibice STAT3 signální dráhy k ovlivnění interakce mezi PD-L1 a PD-1.